Ученые нашли ключ к разгадке того, почему болезнь Хантингтона развивается так долго. И у них может быть подсказка, как остановить смертельное заболевание головного мозга.
Болезнь Хантингтона вызвана ошибочно повторенным фрагментом гена HTT. До недавнего времени исследователи считали, что количество повторов, с которыми человек рождается, не меняется, хотя повторы могут увеличиваться при передаче будущим поколениям.
Но в некоторых клетках мозга повторы могут со временем вырасти до сотен копий , сообщил 2 ноября генетик Боб Хэндсэйкер на ежегодном собрании Американского общества генетики человека. Как только количество повторов достигает определенной точки, активность тысяч других генов в клетках мозга резко меняется, что приводит к гибели клеток.
Эти результаты позволяют предположить, что добавление повторов к гену HTT в уязвимых клетках головного мозга является причиной болезни Хантингтона, говорит Хэндсэйкер из Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда в Кембридже, штат Массачусетс. Исследование также предполагает, что предотвращение роста повторов может остановить развитие заболевания.
Новая работа дает «серьезное понимание механизма заболевания», говорит Рассел Снелл, генетик из Оклендского университета в Новой Зеландии, который не принимал участия в работе.
Около 41 000 человек в Соединенных Штатах страдают симптомами болезни Хантингтона, а еще 200 000 подвержены риску ее развития. Наследование всего лишь одной копии гена HTT , наполненного повторами, вызывает симптомы.
Несмотря на то, что люди рождаются с геном, вызывающим заболевание, симптомы обычно не проявляются, пока им не исполнится от 30 до 50 лет. Эти симптомы включают депрессию, перепады настроения, забывчивость, проблемы с равновесием, непроизвольные движения и невнятную речь. В конце концов, человек с этим заболеванием может быть парализован и может умереть от таких осложнений, как пневмония или сердечная недостаточность.
В одной части гена HTT основания ДНК цитозин, аденин и гуанин — CAG — повторяются снова и снова. У большинства людей имеется 26 или менее повторов, но у людей, имеющих 40 и более повторов, развивается болезнь Хантингтона. Чем больше повторов, тем раньше начинаются симптомы.
Ранее исследователи считали, что длительное воздействие токсичного белка хантингтина , полученного из болезнетворной версии HTT , повреждает и убивает клетки мозга, так же, как курение действует на клетки легких, говорит Снелл .
В новом исследовании Хэндсакер и его коллеги исследовали отдельные клетки головного мозга в донорском мозге людей с этим заболеванием и без него. Измерив длину повторяющегося генетического бита во всех клетках, исследователи обнаружили «резкое увеличение» повторов в клетках головного мозга, называемых нейронами стриарной проекции, также известными как нейроны со средними шипами, у людей с болезнью Хантингтона, сказал Хэндсэйкер. Дополнительная ДНК не была обнаружена в других типах клеток мозга у людей с этим заболеванием или без него.
«Некоторые клетки содержали до 1000 CAG-повторов», — сказал Хендсакер. Добавления «произошли только в уязвимых типах клеток, которые утрачиваются» при болезни Хантингтона. Пока точно неизвестно, почему повторы растут дольше в этих клетках, а не в других.
Лишь немногие клетки имели такие длинные участки повторов. По его словам, большинство шиповатых нейронов прибавили более скромные цифры. Основываясь на возрасте доноров на момент их смерти и компьютерном моделировании, исследователи заметили необычную закономерность в постоянно накапливающихся повторах. Чтобы перейти от 40 повторений к 80, могут потребоваться десятилетия, но затем процесс набирает обороты. По словам Хендсакера, требуется всего несколько лет, чтобы перейти от 90 повторений к 100.
Сначала было неясно, влияют ли дополнительные повторы на клетки мозга. Итак, исследователи изучили активность тысяч генов, составив график уровней РНК в донорских клетках. Активность этих генов оставалась стабильной до тех пор, пока болезнетворная версия HTT не имела около 150 повторов. Затем активность генов резко изменилась: активность тысяч генов увеличилась, а у тысяч других снизилась.
Поскольку для поддержания здоровья клеток необходимы точные уровни активности, вероятно, именно это изменение приводит к гибели клеток в течение нескольких месяцев после достижения 150. «Это похоже на переключатель», — говорит Снелл. «Похоже, с тобой все в порядке, более или менее, до 150».
Но, по словам Рукосакера, почему до этого момента все идет хорошо, а потом идет наперекосяк, остается еще одной загадкой. «Мы действительно не знаем, что пошло не так при 150 фунтах».
В любом случае, сдерживание роста повторов может быть способом остановить прогрессирование заболевания. Последовательности CAG могут быть случайно добавлены, когда белок под названием MSH3, который участвует в восстановлении ДНК, теряет свое место. По словам Хендсакера, снижение уровня этого белка может предотвратить расширение.
Современные экспериментальные методы лечения Хантингтона направлены на снижение уровня хантингтина. Еще один вывод из нового исследования, говорит Снелл, заключается в том, что эти стратегии могут оказаться ненужными.
«Эта работа представляет собой очень интересный потенциальный сдвиг парадигмы исследований [Хантингтона]», — говорит Леора Фокс, помощник директора по исследованиям и взаимодействию с пациентами Американского общества болезни Хантингтона в Нью-Йорке. «Снижение уровня Хантингтина не мертво, но борьба с нестабильностью [ДНК] имеет терапевтический потенциал».
Вычислительный биолог Лиана Ларо соглашается. Эта работа представляет собой «историю успеха секвенирования отдельных клеток», которую исследователи использовали для изучения ДНК и РНК в отдельных клетках. Новые открытия были бы невозможны без изучения того, как координируются изменения ДНК и активность генов, говорит Ларо из Калифорнийского университета в Беркли. По ее словам, ключевым моментом также было пожертвование мозга. «Мы не можем увидеть подобные вещи, когда смотрим на клетки… в чашке. Вам нужна вся сложность природной среды».
